2016/3月編集

多発性硬化症/視神経脊髄炎の新しい治療目標ＮＥＤA－４
「疾患活動性・脳委縮進行の無い状態の維持」

■多発性硬化症（ＭＳ）について
■視神経脊髄炎スペクトラム疾患（ＮＭＯＳＤ）について
■抗ＭＯＧ抗体陽性疾患について
■日常の生活において役立つ注意点
■質疑応答

多発性硬化症(ＭＳ)について

多発性硬化症（MS）には再発期と緩解期があり、緩解期には疾患は活動していないと考えられた時代があった。
しかし、MRIの導入・進歩により、緩解期と考えられた表面的に安定している時期にも新病巣の出現があり、 いわゆる「再発」は氷山の一角であって、症状をださない脳新病巣の出現は「再発」数の平均で２０倍程度検出されることが明らかとなった。

ＭＳの未だ解決されていない最大の問題は、発病から一定期間経過すると、再発が目立たなくなるにも関わらず、障害の持続進行が続くように変化する事である。

この二次進行型への移行、障害持続進行を停止させる有効な治療法が発見できていない現時点では、持続進行が始まるのを事前に防止することが重要である。
そのために出来ることは、疾患の活動を完全に停止させ、現状から一歩も悪化させない、できれば障害を軽減する回復を促すことです。

過去には脳萎縮はMSが長期化し重篤化した時にだけ生じる現象であると考えられた。 しかし近年の研究では、脳萎縮の進行は病型や病期に関係なくほぼ一定であることが示された。
即ち、MSの発症初期から、再発緩解期、発病から時間が経過して進行型に変化した後まで、脳萎縮はほぼ同様の速度で進行していることが明らかとなってきた。

水面下での脳萎縮の進行の蓄積が一定レベルに達すると、初めて認知症が出現するようになる。
脳や脊髄の神経細胞は高度に分化しており再生能力に乏しいことが特徴である。
肝臓、皮膚など他のほとんどの臓器の細胞は一定の再生能力があることと対照的である。
従って、初期から神経細胞の死、神経線維の減少を防ぐことが重要である。


ＭＳの治療に関してNEDA-4(ニーダフォー)を目標にしようという国際的な共通認識ができてきている。

1. 再発を無くそう
2. 障害の進行をストップさせよう
3. ＭＲＩのＴ２病巣の増加と新しい病巣の出現をとめよう
4. 萎縮の進行が無い状態にしよう

現時点で、世界では12種類くらいの薬があるが、そのうちで日本では５種類が利用可能（20015年末）。

第一世代薬（効果が低いのが共通の欠点）
インターフェロン (ベタフェロン、アボネックス)	自己注射（隔日、週1回）初期の発熱倦怠感が欠点
グラチラマー酢酸塩　(コパキソン)	頻回注射と痛みが欠点、日本では最近承認されたが、世界では古い

第二世代薬 （効果が高い。日本の医師は利用経験が少なく、安全利用が可能であることを知らないことが多い）
フィンゴリモド (イムセラ、ジレニア)	飲み薬、１錠/日 　一部肝臓に軽度の副作用が出ることがある
ナタリズマブ （タイサブリ）	点滴 最も有効性の高い薬。欧米では1３年前から使われており、日本では一昨年の夏から使えるようになった。 副作用として、PMLという病気がおきることがまれにあるが、検査でリスクの有無を事前に知ることが可能。 ３％の人には使って半年から１年以内に、効果がなくなる。ほとんど人で再発が無くなる。 また、進行性の患者さんにおいては十分な効果は発揮しないこともある

その他の薬
BG-12	飲み薬　　日本で治験終了
アレムツズマブ　(キャンパス)	５日間点滴→１年間何もしない→３日間点滴→５年間なにもしない。 ２０１３年アメリカとヨーロッパで承認された。効果は最も高い。

NEDA４の実現には有効な治療を初期から積極的に導入することが必要である。
残念なことに、日本神経学会のMS治療指針では、ナタリズマブ（タイサブリ）やフィンゴリモド（ジレニア、イムセラ）のような第２世代薬は、 インターフェロンの利用の失敗が明らかとなって初めて利用すべき第２選択薬と位置づけられている。

第二世代薬を含め、現在あるＭＳ治療薬は全て発病初期にこそ最も有効である。適切な医師の指導により、多くの患者で初期からの安全な使用は十分に可能である。

視神経脊髄炎スペクトラム疾患(NMOSD)について

NMOとは、視神経と脊髄両方が障害される病気と言われていたが、視神経だけで脊髄が障害されない患者さんもいれば、脊髄だけで視神経が障害されない患者さんもいる。

もう一つ最近は視神経も脊髄も障害されない患者さん、脳だけが障害される患者さんもいる。だからNMOという名前では、それにはずれる人が半分くらいいることが解ってきた。

そのため、spectrum疾患（同じ方向の病気の意味）とされるようになり、NMOスペクトラム疾患(NMOSD）という名前が、国際会議で正式に提唱された。

大きな特徴として、抗アクアポリン4抗体が陽性であること、脊髄に３椎体以上の長い病巣が出ることがあげられる。そのいずれかがあれば、診断が可能である。

急性の悪化の直後には、血漿交換やパルス療法が効果がある。特に血漿交換は早く利用すれば必ず効く。

例えば非常に重い再発で突然目が見えにくくなった。その日から２，３日内に血漿交換をやれば回復できる可能性が高い。 ところが、2週間、１ヶ月経ってしまうともう戻らないという可能性がある。
正しい診断をして、重い再発なら早く有効な血漿交換、あるいは血漿交換＋パルス療法を、最初からやるべきである。

また、NMOSDでは再発が明瞭で障害を残し易いが、進行が持続することはほとんど無いので、再発防止が有効な障害進行防止策である。
再発防止長期治療としては既存の免疫抑制剤で、あるいはその組み合わせで、殆どの患者さんで再発の防止が可能である。

ステロイド（プレドニンなど）の量が多ければ再発防止には非常に有効だが、副作用が必発である。
免疫抑制剤の利用により副作用の強いステロイドを利用する必要はほとんど無いにも関わらず、未だ、ステロイドだけを使用して治療している場合が多く、 肥満、骨粗しょう症、骨折、高脂血症、動脈硬化、糖尿病、皮膚疾患、感染症などの副作用の被害が生じている。

抗MOG抗体陽性疾患について

２，３年前から国際的に注目されるようになったが、独立した疾患か否か、明確にはなっていない。

ADEM（急性散在性脳脊髄炎）という、一生に１回だけ多発性硬化症に良く似た症状が出るがその後再発はないという、子どもに多い病気があるが、 その子供の患者さんには抗MOG抗体が陽性である方が多いという事がわかっている。

視神経脊髄炎だと言われていた患者さんの中に、症状として視神経炎再発が反復している、脳のMRIではあまり異常が少ない、 あるいはぜんぜん無い、またNMOを疑い抗アクアポリン4抗体を測ってみても陰性であるという方がいる。
こういう患者さんの中に、抗MOG抗体陽性疾患の方が含まれていることがある。ＭＳと言われたかたにも、見つかることもある。

再発は非常に多いけれど、わりあいと回復は良い。
ステロイドが良く効くが副作用が問題である。血漿交換も良く効く。

患者さんがまず非常に世界中で少ない。まだ名前が決まったばかりで、この病気の患者さんが長期間の間にどうなるかなど、まだ良く解っていない。

もし、あなたはNMOですよ、しかし抗アクアポリン4抗体が陰性です、という方であれば、ぜひこれについて調べてもらうことをお勧めします。

日常の生活において役立つ注意点

多発性硬化症がどういう時に再発するか、何故進行するかに関係して、自ら、日常生活で注意することで良い方向へ向かわせ、 影響を与えうる色々なことがわかってきています。

（１）
１番が感染を防ぐことです。
免疫をゆさぶることで、発症や再発の引き金として様々な感染、特にＥＢウイルスを含むヘルペス属などの感染が引き金になっていることが分かっています。

自分では気づかない、熱、症状などもほとんどださない潜在的感染も多いと言われており、特別の検査で初めて証明できます。
しかし感染を防ぐことは、なかなか難しいです、現実には。空気の中にも菌、ウイルスが浮いているのですからね。
息もできなくなりますから、完全に防ぐことは不可能です。

一番有効なことは手洗いだそうです。外出から帰ってきたら、石鹸を使って良く洗う。他にも機会をみて手を洗う。
手が自分の食べ物、口を介してバイ菌を持ち込む。

二番目に役立つのはマスクですけれど、手洗いよりは効果が少ないみたいです。
咳をしている人にはマスクをしていただいた方が良いです。自分もした方が良いですけれど。
家の中でも神経質にマスクする必要性は無いです。

（２）
次に、精神状態も免疫の安定に影響し、かなり重要で、精神的な安定が免疫の安定に関係していると思われます。
ただ、人間にはストレスの無い生活というのは考えられません。全ての生き物は外界、環境、他の生き物、仲間、家族と対話し、反応して生きており、人の精神的反応もその一部です。

外界に対応する仕方には個人によって受け取り方、反応に大きな差、バラエティがあります。生まれつき、生育過程での経験などで、個性が決まってきます。

同じ刺激、ストレスでも、人により、心の持ち方で、受け取り方で、それを苦痛と感じるか、感じないか差があります。 それを変えることは、なかなか難しいですけれど、努力、心がけでかなりの差がでます。
感謝と穏やかな心保つことが大切であることを意識することが重要です。
笑いは、心の安定、免疫の安定化に非常に有効です。ですからできるだけ家族、友人と笑いのある生活を送って欲しい。

（３）
ビタミンＤをサプリメントあるいは薬として飲むことは、一定程度有効です。
免疫に影響し、ＭＳの再発を減らし、重症の再発を減らします。治療薬の替わりになるほどではありませんが、補助治療になります。

（４）
タバコはＭＳの再発を増やします。せっかくの治療薬の効果を下げることになります。
もちろん、ＭＳとは関係なく、癌、動脈硬化などを促進し、一日一箱のんでいると、寿命が10年程度短縮します。ＭＳの方がタバコを吸うとダブルパンチとなります。


こういうことを生活の中で心がけて。できるだけ普通の生活を送っていただきたい。
私は最初の診察の時に、現在の仕事を止めないように、現在の生活を守って欲しいと、申しあげています。治療を早く始めることで、それが可能です。

すでに能力が落ちていて身体が動かない、やめざるを得ない、これは仕方が無いです。
しかし、そうでは無いのに、自分からやめた方が、楽になって多発性硬化症の進行を押さえやすいのでは無いか、そう誤解をする患者さんが非常に多いのです。

二回目に来られたら、仕事を止めました、と言うことがあります。残念ながら、そういうことはほとんど影響が無いです。
影響が無いのだったら、できるだけ普通の生活を送る、そのための治療ですから。
現在持っている能力は最大限に利用して、社会生活、家庭生活を送って欲しいと思います。それが精神的な面でも良いと思います。

また、体をできるだけ動かす。小刻みに運動して、小刻みに休憩をとる。
普通の方より、特に一定の能力にすでに問題がある方の場合は、そういうやり方で、しかし反復した運動をすることが大事です。

人間の細胞というのは、脳の神経細胞も含めて、働かなかったら、自分は不要で邪魔者だろうと判断して自殺するような遺伝子が入っています。最初から準備されているのです。

たとえば手を完全に2ヶ月間固定しますと、筋肉は自殺して、半分以下になります。無くなってしまう。手術の後、整形外科で良くあります。
それを回復させるのにずいぶん時間がかかります。若い人はかなり急速に回復します。ところが６０才を超えてそういう状態になりますと、元には戻りません。

目を片目、眼帯をして、まったく光が入らなくして、2月経ってはずしますと、もう視力は一生元に戻りません。
刺激がまったく入らないという状況が一定期間続くと、その細胞はもう自分は身体の中で不要になったと判断して、自分から自殺をするような仕組みが入っているんです。

ですからやはり、体の全てを利用する。脳の細胞も同じ、使うことが大事。普通の生活、精神的な活動をする、脳の活動を維持する。
そのために最新の知識、情報を利用し、医学的に再発を防止する治療を提供することで、私は最大限の応援をさせていただきます。

最新の治療を早期から利用すれば、それが可能な時代になってきました。
身体全身、心も、精神的なものも利用して、普通の生活をできるだけ維持して行く。ということをお願いして、今日のお話は終わります。

質疑応答

Ｑ.
NMOです。抗アクアポリン4抗体が陽性から陰性に変わっていくことがあるのか、陽性と陰性でNMOの活動性に違いがあるのかを教えてください。

Ａ.
陽性の方が陰性になるのはかなり稀ですがあります。逆に陰性の方が陽性になることはもっと稀です。
ただ、抗体価が高いと病気の活動が高いかと言うと、そう明確ではありません。
同じ患者さんで追いかければ一定の関係があると言われていますが、陽性、陰性が変化するとことは普通おきません。



Ｑ.　
41歳MSです。腰が曲がってくるようなことを指摘されて今必死に胸を張っています。
また、歯をかみしめて寝ていたら歯が割れてきたということがあるんです。骨粗しょう症は歯からくるって言われているんですが、 去年再発が多くてパルスをよくやっていたんですけれど、その影響があるのでしょうか。

Ａ.
歯ぎしりすると歯がわれる、ちびることはありますね。脊椎が曲がっているのは40ぐらいになると良くある現象で、骨粗しょう症とは別の現象です。

歯がパルス療法の反復でもろくなることはありえます。骨と同じですので。
骨を調べるのは脊椎が良いと言われています。あるいは指。脊椎が折れたら大変なことになるから、そこを調べるのが良いということもあります。
歯も骨の一部ですから影響たぶんするだろうと思いますが。

骨密度は非常に個人差があります。生まれつき、遺伝と、子供時代の栄養、出産の数と状況などが左右します。 女性は生理が止まると、急速に骨粗鬆症が進行します。

パルスに対する反応、影響にも大きな個人差が有ります。
過去の少しのステロイド、パルスで骨粗しょう症の進行がきつい人、大腿骨頭壊死になって手術した人もあれば、何回のパルスをやっていても案外平気な人もいます。



Ｑ.　
MSとは関係ないかも知ませんが、ビタミンDのサプリメントとかをお薬で摂取しなさいと言うお話でしたが、 太陽１日10分から15分浴びることで増えるビタミンDと、浴びないでサプリメントとお薬で飲むのと、どちらの方が人体には良いものでしょうか。

Ａ.　
ビタミンＤである点では全く同じです。

太陽を浴びること、紫外線は、皮膚や目に対してはあきらかに悪いです。
白内障は一生の間にどれだけ紫外線を浴びたかということで決まります。
昔の農夫、日本人のほとんどが農夫だったですね、６０才くらいになったら、目が見なくなるのが当たり前だったんです。
最近の眼鏡の多くは紫外線カットというのが高率に入っていますから、それで防げます。

ただ皮膚についてはあきらかに老化を早めます。発癌も促進します。普通、ビタミンDを増やすのには皮膚に光をあてなければならないので、痛しかゆしです。

日本人で多発性硬化症が、特に女性で増えているのは、かつて農民だった子孫である我々が、太陽の光を敵視して、特に女性は顔に塗りまくっている。
これもＭＳが増えている一つの理由だと思われます。



Ｑ.　
発病の初期というのは、どう言うことでしょうか。どういったことを発病の初期と言うのでしょうか。
治療薬が発病の初期に効果が大きいということがあるのですが、発病の初期というのがどういったところかということを教えていただけますか？

Ａ.　
発病は症状が最初に出た時の事を言います。診断された時ではありません。
それから一定期間が発病初期ということとなります。10年程度でしょう。疾患活動性に個人差があり一律ではありません。
20年、30年を経ても十分に治療効果のある方もあります。

しかし、ＭＳは症状を出さない病巣が、知らないうちに水面下で増え、途中で、症状を出しやすい部位に病巣が出来た時に初めて、 自分で異常に気付くことが普通ですので、この病気が本当にいつ始まっているか、ひとりひとりの患者さんで確定するのがなかなか難しいのが問題です。

ＭＳの症状ではない頭痛やめまいでＭＲＩをとり、偶然にＭＳの病巣が見つかることも、稀ではありません。
かなりの病巣があって、すでに年月が経っていると思っても、実際は何も症状が無いことが有ります。

特に脳の病巣の場合にそういうことが多いです。
それは脳の構造的な特徴でして、脳は非常にゆとりがある、症状を出しにくくする仕組みがある。
かなりの病巣があり、機能の低下がが起きていてもそれを隠してしまう。予備能力と言います。
その高い予備能力のレベルを障害が超えて初めていろんな症状がでてくる。

多発性硬化症は個人差がありまして、脳にばかり病巣ができる人も多いのですが、そうした人の場合はなかなか症状を発見できないので、診断が遅れます。
そうした場合は推定しかできないですね。

診断ついたときにはたいていの場合は一定の病巣があります。多発性硬化症の診断をするときには、新しい病巣と古い病巣が混在していることで確定します。
新しい病巣だけしか無かったら、多発性硬化症の診断は難しいです。

経験ある医師であれば、最初の病巣だけでも、その形、部位、などで診断を確定できることもあります。
症状、たとえば足を動かしにくい、おしっが我慢しにくくなったということで、 検査をしてみたら、その原因になっている新しい病巣とは別に、活動していない古い病巣が見つかることがあります。
これにより長期間にわたって病気が活動しているという証拠になります。そこで初めて診断がつく。

一番初期には、症状が１回だけあった。2回目がまだ無い時期がありますが、CISと言いまして、もっとも早い時期です。
ここで治療を始められる方は運が良いのですが、まあまだ少ないです。私はかなり見つけて治療を開始しています。

20年、30年経った方では、血管周囲の炎症が減り、ＭＲＩで造影病巣がでなくなります。
この時期になりますと、脳の中にリンパ球が入り込んで、リンパ節に類似した構造を作る。リンパ球が脳の中で独自に増え、持続的な炎症が続くようになる。

リンパ節というのが身体の中にあるのはご存じだと思います。脇の下とかアゴとか。身体の体幹の周辺にあるんですけれど。
脳の中にはリンパ節というものが無くて、リンパ球は血管の中から脳の中へ浸潤してゆくのです。
ところが脳の中でリンパ節に似た構造ができてくる。脳の中で抗体を作ったり、脳の中でリンパ球が独自に増える。

こうなりますと、血管の周りの炎症が無くなり、現在あるＭＳ薬が効きにくくなります。
将来はそうした状況でも治療が可能になると思いますが、現在ある治療薬は全て、血管周囲に炎症のある初期に効果が高いのです。
現時点では脳の中に入って隔絶されて増殖しつつあるリンパ球を、どうしてやっつけたら良いのかまだ研究段階です。

ジレニア、イムセラは今あるお薬の中で脳の中に入って神経の保護に作用する薬ですが、脳内で炎症を抑えるという証拠はありません。
タイサブリの血管の周囲を押さえる能力は非常に高いです。しかし、抗体は血管の中から脳内へは、あまり入れません。０では無いけれど効率が悪いです。